Nanocápsulas de carbono multifuncionais para uma terapia altamente eficiente do cancro por neutrões

Visão Geral

Resumo do Projecto

O DESAFIO: A terapia por captura de neutrões (NCT) é uma forma altamente precisa de radioterapia, que explora isótopos específicos para produzir partículas de transferência de energia linear (LET) elevadas que podem causar a morte das células cancerosas. A recente instalação de aceleradores em ambiente hospitalar fez avançar a prática clínica da NCT no tratamento de cancros altamente agressivos, nomeadamente gliomas de alto grau, primários ou metástases cerebrais de melanoma e cancros da cabeça/pescoço, em que outras terapias convencionais eram ineficazes. No entanto, os fármacos actuais apresentam limitações substanciais para uma tradução clínica bem sucedida, incluindo a baixa estabilidade química, a seletividade e a persistência intracelular durante a irradiação com neutrões, causando efeitos secundários graves.

O CarboNCT apresenta uma abordagem inovadora para a conceção de agentes nanoterapêuticos NCT multifuncionais mais eficientes, explorando os nuclídeos activos 10B, 157/155Gd e 6Li. Para o efeito, vamos explorar o novo conceito de nanocápsulas de carbono (CNC), capazes de acomodar elevadas concentrações de nuclídeos activos na sua cavidade interna. Aqui, os nanohorns de carbono (CNHs) e os nanodots de carbono (CNDs) serão investigados pela primeira vez para a síntese de CNCs. Serão aplicados modelos informáticos para elucidar a força e a especificidade da interação entre a carga e os diferentes nanocarreadores para melhorar os rendimentos de enchimento. A elevada densidade de espécies activas de NCT na cavidade interna do nanocarreador proporcionará a possibilidade de implementar uma nova nanoterapia NCT disruptiva. Significativamente, as espécies NCT estarão localizadas na cavidade interna dos CNCs, evitando a toxicidade e a degradação.

As superfícies externas dos CNCs serão revestidas com hidrogel bioativo carregado com o quimioterápico clinicamente aprovado indocianina greendoxorrubicina (dox) através de fabrico baseado em microfluídica. O controlo preciso das características físico-químicas do revestimento de hidrogel pelo sistema microfluídico permite modular o comportamento fisiológico dos CNCs, bem como controlar o perfil de libertação do fármaco (DOX). Além disso, o biopolímero será conjugado com ligandos que reconhecem receptores altamente expressos em células cancerígenas ou no microambiente tumoral (TME), aumentando a absorção celular dos CNCs, o direcionamento para o tumor e a difusão. Os CNC multifuncionais funcionarão como nanoagentes de entrega selectiva para uma combinação eficaz de quimio-neutrões monitorizada por bioimagem de alta resolução (ANEXO 1), evitando simultaneamente os efeitos secundários sistémicos típicos das terapias convencionais contra o cancro. Os CNCs apresentam fluorescência intrínseca (CNDs e DOX marcado), que pode fornecer informações relevantes sobre a monitorização em tempo real da biodistribuição por análise confocal, seguindo a visão para o século XXI da medicina personalizada. Para melhor compreender a interação entre o complexo TME e a aplicação da terapia baseada em CNCs, será imitado um modelo de tumor da cabeça e pescoço utilizando tumores multicelulares bioimpressos em 3D. Os modelos preditivos de tumor 3D in-vitro permitirão a bio-deteção confocal in-situ e a monitorização da terapia baseada em CNCs para descobrir as vias de transdução subjacentes envolvidas na redução da progressão do tumor maligno. Esta informação é crítica para o rastreio do diagnóstico terapêutico e para a otimização da dosagem de irradiação de neutrões (tempo/fluência), para a realização de testes pré-clínicos de nct altamente eficientes. 

As equipas de investigação envolvidas no CarboNCT têm elevadas competências e experiência na área, evidenciadas pela coordenação de vários projectos nacionais/europeus e publicação de numerosos artigos científicos e patentes, que é complementada por uma colaboração rigorosa do PI com o Laboratório de Energia Nuclear Aplicada (LENA), com elevada experiência na aplicação médica de NCT. Por conseguinte, o consórcio será capaz de gerar conhecimentos críticos para o desenvolvimento de novos nanomedicamentos NCT para aplicação clínica.

Objectivos Principais

CarboNCT é uma proposta de investigação científica multidisciplinar formada por um consórcio de três unidades de investigação com competências complementares para criar sinergias que capitalizem e optimizem os meios e recursos existentes para atingir os principais objectivos específicos do projeto:

1) TEMA-UA, síntese e caraterização de novos CNCs preenchidos com agentes activos NCT. 

2) CICECO-UA, modelação computacional aplicada para apoiar a síntese química e o revestimento controlado de hidrogéis bioactivos de CNCs.

3) ICBR-UC e TEMA-UA, análise de biocompatibilidade in vitro de CNCs e desenvolvimento de modelos preditivos usando tumor de cabeça/pescoço multicelular 3D bioimpresso.

Detalhes de Projeto